ralfsundberg.se © 2012 • Privacy Policy • Terms of Use

 

Nyheter

 

•Om Forskningsfusket i Aftonbladet  2011-12-26 »

Det finns ingen korrekt forskning som visar samband mellan fett och hjärtinfarkt. Karin Ahlborg skriver om boken Forskningsfusket av Ralf Sundberg.

• Debattartikel om läsk- och godisskatt i Göteborgsposten»

En ny studie på svenska män visar att det är just intaget av snabba kolhydrater som finns i bland annat läsk och godis, som bidrar till sjuklighet i hjärt- kärlsjukdomar och höga halter av blodfetter.

 

 

 

 

Kan kardiovaskulär sjukdom förebyggas med lipidsänkande terapi? Gamla och nya rön ifrågasätter nuvarande praxis.

 

Ralf Sundberg, docent, privatläkare

Tore Scherstén, professor emeritus, ledamot av Kungl. Vetenskapsakademin, f.d. huvudsekreterare i Medicinska Forskningsrådet

 

Aktuell statistik från Socialstyrelsen visar att förskrivningen av statiner accelererar i Sverige (1). Mellan 2006 och 2009 ökade andelen personer av manligt kön i samtliga åldrar som förskrevs kolesterolsänkande läkemedel från 8, 4 till 9,5 procent. Mellan 2008 och 2009 ökade förskrivningen bland män med 5,4 % och kvinnor med 6,5 %. Detta innebär att numera över 800 000 svenskar årligen ordineras dessa medel i syfte att minska risken för kardiovaskulär sjukdom. Sådana bästsäljare bland läkemedel tar man för givet är effektiva och håller vad de lovar. Men faktum är att den preventiva effekten kraftigt ifrågasätts av nya studier.

All läkemedelsbehandling måste kunna motiveras utifrån en dokumenterad nytta för patienterna. När det gäller läkemedel som förmår bota en sjukdom som halsfluss eller häva ett symtom som ett astmaanfall är sådan nytta tämligen enkel att påvisa även i det enskilda fallet. Symtomen ger ju vika. Annorlunda förhåller det sig med läkemedel som ges för att förebygga en viss sjukdom, som i exemplet lipidsänkande terapi och hjärtinfarkt. En inträffad infarkt bevisar inte att behandlingen varit utan verkan och inte heller en utebliven infarkt kan tolkas som att behandlingen haft effekt. Randomiserade kontrollerade studier är således nödvändiga, men som vi skall se är varken genomförandet eller tolkningen av primärpreventiva studier alltid helt okomplicerad.

Eftersom alla läkemedel har biverkningar och då även allvarliga sådana kan förbli okända i många år – vem minns inte Vioxx-skandalen - borde därför endast en påtaglig reduktion av totalmortaliteten accepteras som grund för primärpreventiv behandling i stor skala. Statiner har i många år ordinerats till hundratals miljoner över hela världen, i tron att kolesterolsänkning verkligen förmår minska dödligheten. Två nyligen publicerade metaanalyser sätter nu strålkastarljuset på att vad de flesta trott sig veta om statiner som primärprofylax visar sig vara en illusion eftersom effekten vid närmare granskning i stort sett saknas (2,3).  Detta borde inte komma som någon överraskning.

Primärprevention med statiner tidigt ifrågasatt

Redan 2004 publicerade det statligt initierade Nätverket för läkemedelsepidemiologi (NEPI) en rapport med den provocerande titeln ”Kan läkemedel förebygga ohälsa?”. (4) Farmakologiprofessorerna Gunnar Lindeberg och Arne Melander utgick i denna från ett antal räkneexempel om absolut riskreduktion (AR) och ”number neaded to treat” (NNT) från kända studier, till att kalkylera fram hur många liv en allmänläkare kan rädda om gängse riktlinjer vid behandling av typ 2 diabetes, hypertoni eller hyperkolesterolemi följs. Resultaten av deras beräkningar borde ha fått många receptpennor att darra redan då. Författarna ställde frågan: Vad krävs för att undvika ett dödsfall årligen genom blodfettssänkande behandling (statin) vid primär prevention. De besvarade sin fråga genom att referera till West of Scotland COronary Prevention Study (WOSCOPS) från 1992 (5) . NNT i denna var 556 per år. Om således ett dödsfall per år bland som i detta fall medelålders män kunde undvikas, beräknade dessa läkemedelsepidemiologer att för svenska förhållanden skulle detta innebära att en genomsnittligt arbetande allmänläkare i så fall skulle behöva arbeta 16,3 år för att förebygga ett dödsfall. Detta förutsatt att resultaten från WOSCOPS hade varit signifikanta, vilket de nu inte var, samt även antogs ha gällt för kvinnor. Men var NEPI:s räkneexempel representativt?  Den lika kända AFCAPS/TexCAPS ledd av presidenten i American Heart Association professor Antonio Gotto beskrevs i media 1998 som en stor framgång, eftersom antalet ”major coronary events” i form av ”fatal or nonfatal myocardial infarction, unstable angina, or sudden cardiac death  reducerades signifikant med hela 37 procent. (6) Denna imponerande siffra var den relativa riskreduktionen. Den absoluta riskreduktionen för större hjärthändelser uppgick till endast 2, 0 % under de drygt fem år studien pågick eller 0,3 % per år, vilket ger ett NNT på 256 per större hjärthändelse. Dessutom var reduktionen av hjärtmortalitet förvånansvärt låg, endast 0,1 % i AR och inte signifikant vilket man kan förledas tro av författarnas väl utvecklade formuleringskonst. Risken att dö av infarkt skulle således om siffran nu varit signifikant ha reducerats med 0, 03 procent per år vilket ger ett NNT på 3333. Av större intresse är att totalmortaliteten i behandlingsgruppen var 2,4 % mot kontrollernas 2,3 %. Om siffror som dessa hade beaktats, hade primärprofylax med statiner knappast kunnat komma i fråga.

Tvärtemot gängse föreställningsvärld förefaller alltså statiner sakna eller som bäst ha en obetydlig effekt på kardiovaskulär och total mortalitet vid primärprofylax. Men att NEPI kom till denna slutsats redan för 7 år sedan fick inget genomslag i klinisk praxis. Frågan är huruvida vi nu i högre grad än då är beredda att acceptera fakta på området i ljuset av två färska metaanalyser, vars slutsatser är svåra att passera.

Två metaanalyser visar ingen eller obetydlig effekt på totalmortalitet

Juni 2010 publicerades i Arch Intern Med en metaanalys från en forskargrupp vid institutionen för primärvård vid universitetet i Cambridge (2). Författarna noterade att de flesta studier kring statiner som citeras avser patienter med redan etablerad kardiovaskulär sjukdom medan primärpreventiva studiers resultat sällan nämns. De identifierade 11 randomiserade kontrollerade studier med uppgift om totalmortalitet. Dessa omfattade 65 229 deltagare som uppgavs vara fria från kardiovaskulär sjukdom. Någon statistisk signifikant sänkning av mortaliteten kunde inte påvisas bland dessa. 

Januari 2011 publicerades en Cochrane-studie, som inkluderade 14 primärpreventiva studier av statiner med minst 12 månaders duration och 6 månaders uppföljning (3). I denna genomgång som omfattade 34 272 deltagare sågs statiner visserligen orsaka en numerärt obetydlig men dock signifikant reduktion av totalmortaliteten. Detta uppvägdes av en minskad revaskulariseringsfrekvens, till synes utan biverkningar. I konklusionen ansåg sig emellertid författarna ha grund att misstro dessa siffror, då de fann bevis för selektiv rapportering av utfallen, brister i biverkningsrapporteringen, samt inte minst att patienter med känd hjärtkärlsjukdom hade inkluderats i strid med protokollen, vilket måste ha snedvridit utfallen till förmån för statiner. Författarna varnade därför: “Only limited evidence showed that primary prevention with statins may be cost effective and improve patient quality of life. Caution should be taken in prescribing statins for primary prevention among people at low cardiovascular risk”.

Effekt på hjärthändelser men inte hjärtdödlighet – en paradox

Detta borde tolkas som att grunden för dagens riktlinjer för profylax med lipidsänkande preparat till personer utan etablerad kardiovaskulär sjukdom saknas. Eller finns det en annan och säkrare grund?  Trots allt har primärpreventiva studier ändå visat att statiner förmår minska antalet större kardiovaskulära händelser med upp till 37 %. Med större kardiovaskulära händelser menas som nämnts dödlig hjärtinfarkt, icke dödlig hjärtinfarkt plötslig hjärtdöd och instabil angina. Siffror som dessa kan vara förföriskt övertygande, om man blundar för vad de verkligen står för. I absoluta tal handlar det som visat av exemplen ovan om enstaka eller bråkdelar av procent. Separerar man sedan begreppet major cardiovascular events i sina beståndsdelar finner man i studie efter studie att antalet dödliga infarkter och fall av plötslig död varken signifikant eller nämnvärt reduceras av lipidsänkande terapi. Men borde inte en minskning av antalet infarkter och fatala sådana ha gått hand i hand?

Denna paradox - att hjärtdödligheten inte följer antalet hjärthändelser - är i själva verket ett genomgående tema i kliniska studier kring kolesterol och kolesterolreducerande behandling. Lägre kolesterolvärden tycks genomgående minska antalet kardiovaskulära händelser, men leder trots detta det inte till en minskning av den kardiovaskulära mortaliteten. Frågan är om inte detta är ett resultat av bias och att studier är svårare att blinda än vi hittills förmodat.

Tydligast är detta i 30-årsuppföljningen av Framinghamstudien (7). Resultaten av denna prospektiva kohortstudie publicerades emellertid i två separata artiklar. I den föga uppmärksammade första av dessa från 1987 finner vi att den kardiovaskulära och totala mortaliteten ökade med 14 % resp. 9 % för varje 10 mg/dl (0,26 mmol/l) kolesterolet sjönk under de första 17 av de 30 åren.  Men två år senare kunde samma författare från samma material visa att antalet inträffade hjärtinfarkter ökade med 2-3 % högre för varje procent ökning av kolesterol et, alltså till synes raka motsatsen (8). Hur kan nu detta hänga ihop? Hjärtinfarkter för ju med sig en hög dödlighet, vilket är anledningen att överväga profylax. Hur kan då antalet hjärtinfarkter vara större hos dem med höga kolesterolvärden samtidigt som dödligheten i kardiovaskulär sjukdom vid högre kolesterolvärden tvärtom är mindre? Framinghamstudien ledning från NHLBI undvek att exponera denna paradox genom dubbelpublicering.

En rimlig förklaring av dessa till synes oförenliga resultat skulle kunna vara att fler patienter med högt kolesterol har sökt vård för mindre allvarliga infarkter, medan de med lägre kolesterol sökt vård i mindre utsträckning och haft en större andel dödliga hjärtkärlhändelser.

Är utfallet av kolesterolstudier ett resultat av bias?

Vi utgår från att patienter i studier kring blodfetter är blindade för om de får aktiv behandling eller ej. Men är det verkligen så? Sedan decennier kan man i USA få testat kolesterolvärdet på sin supermarket och det oftast gratis. Det vore därför märkligt om inte de som accepterat att ingå i en studie kring kolesterol och kardiovaskulär sjukdom uppmärksammat den propaganda som pågår i västvärlden för lägre kolesterolvärden.  De som då ”tjuvkikat” och vet att de tillhör placebogruppen kan därför antas ha en ökad förväntan förenad med oro på hjärthändelser. Det är rimligt att anta att detta också resulterar i fler akutbesök hos kontrollgruppen, och detta i så fall leder till att fler icke-fatala kardiovaskulära händelser registreras. Omvänt kan man anta att de patienter som funnit att kolesterolet gått ned känner sig trygga och är mindre benägna att söka sjukvården. Detta skulle i så fall ha kunna lett till att färre kardiovaskulära händelser registrerats. En icke journalförd händelse registreras inte i studien. Denna bias har vi hittills blundat för.

Hur missförstånden uppkom och kunnat bibehållas

Att kolesterolsänkande medel kom till användning byggde på föreställningen om ett kausalt samband mellan höga kolesterolvärden i blodet och utvecklingen av arterioskleros. Åtskilliga vetenskapliga observationer talar mot hypotesen, men den har i decennier framförts som etablerad sanning av ledande hjärtläkare med ekonomiska band till industrin. Eftersom detta skett genom respekterade kanaler som American Heart Association (AHA), statliga National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) och deras gemensamma forum National Cholesterol Education Program, som kom till genom ett samspel mellan involverade läkare/opinionsledare och läkemedelsföretaget Merck inför lanseringen av statiner (9) har deras ”claims” inte tillräckligt ifrågasatts.

Det har först nyligen visats att patienter med hjärtinfarkt i genomsnitt har låga kolesterolvärden och inte höga (10). Hade detta blivit känt på ett tidigare stadium skulle aldrig kolesterolsänkande behandling ens ha övervägts. Hur har vi då kommit att tro att motsatsen är fallet? Detta kan i efterhand synas märkligt, men bakom missuppfattningen låg epidemiologiska studier av tveksam karaktär så som Ancel Keys Seven Countries Study (11), vars slutsatser byggde på att data som inte stödde hypotesen ignorerades (12).

När högt kolesterol av opinionsledare som AHA:s ordförande Keys väl utpekats som den främsta orsaken till hjärtkärlsjukdom, började kliniskt verksamma läkare lita mer på kartan än terrängen. Det senaste exemplet på otillförlitliga ”kartor” är en metaanalys från en forskargrupp, Prospective Studies Collaboration PSC i Oxford, med statistikern Sir Richard Peto som senior medförfattare(13). I denna som uppges omfatta 64 studier och 900 000 patienter påvisas ett samband mellan höga LDL och totalkolesterol och risken för infarkt i alla åldrar och för båda könen . Det är bara det att inga av de siffror författarna redovisar återfinns i originalpublikationerna. Dessa är i vissa fall högre, i andra fall lägre och antalet försökspersoner skiljer sig med över 100 000 från verkligheten beträffande den största ingående studien från Paris (14). Detta kunde passera läsarnas uppmärksamhet, genom att de relevanta tabellerna samt vilka studier som ingick aldrig återgavs i artikeln utan i ett supplement på webben (15). Förutom detta ignorerades elva relevanta studier där ett samband mellan kolesterolvärden och hjärtinfarkt aldrig påvisats (16-26), liksom vissa kohorter ur Seven Countries-studien.  PSC har tillskrivits, men svarar inte på brev från oss och inte heller på brev från the Lancet med uppmaning att besvara våra frågor (27). Vi får därför i brist på annan förklaring förmoda att studien ifråga är ett exempel på ett modernt falsarium i syfte att invagga läkarkåren i en falsk säkerhet kring indikationerna för kolesterolsänkande behandling.

Preklinisk lipidforskning kring hälsa och sjukdom

Den prekliniska forskningen kring kolesterol är mycket omfattande, eftersom den alltsedan 50-talet varit ett prioriterat område med stora ekonomiska resurser främst från NIH och dess dotterinstitut NHLBI.  Inte mindre än 14 Nobelpris har utdelats till kolesterolrelaterad forskning. Satsningen motiverades utifrån hoppet om att med diet eller läkemedel förebygga hjärtinfarkt utifrån en hypotes vars ursprung härrör från tiden innan kolesterolets och lipidernas roll i organismer var klarlagd. Att kolesterol kan identifieras i kärlförträngningar är dock obestridligt.  Men efterhand som kunskapen kring lipidernas naturliga roller vuxit har det alltmer framgått att det inte är nativt kolesterol och LDL som är skadligt.

Det är sedan länge klarlagt att LDL och HDL är naturliga mekanismer för distribution och återvinning av cellmembranernas främsta beståndsdelar, kolesterol och fosfolipider. Dessa är framförallt nödvändiga för förnyandet av epitel- och endotelytornas celler, proliferation av immunförsvarets vita blodkroppar, alltså inte minst för underhålls-, reparations- och läkeprocesser.  När den endogena syntesen är otillräcklig flaggas LDL-receptorn upp. Den normala fysiologin kring detta är väl kartlagd (28, 29).

Det är inte denna normala lipidtransport som i första hand påverkas av sjukliga processer, utan det är när ”små täta” LDL-partiklar med genomsnittsdiameter 25 nm eller mindre uppstått, eftersom just dessa kan deponeras i kärlväggen (30). Dessa tas inte heller upp genom den normala LDL-receptorn, utan av renhållande scavengerreceptorer, bl.a. CD 36, vilka uttrycks av såväl endotelceller som makrofager (31-34).

Små täta LDL-partiklar uppkommer när prekursorn till LDL, VLDL bildas i överskott vid de novo lipogenes. Denna nybildning av fett från kolhydrater orsakas vanligen av fettsnål kost, stimuleras av insulin och ytterligare av fruktos framförallt från vanligt socker, och åtföljs av stegrade triglycerider i blodet (35-37). Processer som dessa driver på den prematura arteriosklerosen genom att åstadkomma en abnorm ansamling av degenererade lipider i kärlväggens makrofager, vilket även orsakar inflammation. Små täta LDL-partiklar är nämligen benägna till oxidation av deras last av kolesterol, fosfolipider och kolesterylestrar (38). Dessutom är de utsatta för glykosylering och fruktosylering av dess apolipoprotein (s.k. AGE-bildning) vilket gör dem antigena (39).

Det är således uppkomsten av små täta LDL, oxidationsprocesser, och högt blodsocker som har en central roll i arteriosklerosprocessen. Uppmätta halter av LDL- och totalkolesterol speglar inte dessa förhållanden. Sammantaget innebär detta att det livsviktiga kolesterolet i själva verket är offret i denna process, och inte skurken som vi alltför länge trott.

Kolesterolets centrala roll i biologin

Forskningen kring kolesterol och membraner har letts in på nya spännande vägar som få kliniskt verksamma läkare är medvetna om, eftersom den inte redovisas i de tidskrifter som vanligtvis läses av dem. Av denna litteratur framgår att kolesterol som molekyl är själva förutsättningen för allt högre animaliskt liv.  Evolutionens frambringande av de enzymsteg som krävs för att omvandla skvalen till kolesterol, möjliggjorde nämligen utvecklingen av de flesta livsformer vi känner alltsedan den kambriska explosionen med början för 530 miljoner år sedan(40). Kolesterolets främsta uppgift är nämligen att skapa de egenskaper som kännetecknar cellernas membraner hos djur . Nittio procent av kroppens kolesterol lokaliseras i det hydrofoba mittskiktet av cellmembranerna och har där en tätande uppgift. Tjugofem procent av människans kolesterol finns i hjärnan. Ingen annan sterol ger membranerna den ogenomsläpplighet för vatten med bibehållen rörlighet, som är en förutsättning för membranpumpars, kanalers och porers funktioner samt därmed uppkomsten av en membranpotential (41-42). Kolesterol reglerar vidare membrantjocklek, organisationen i receptorbärande domäner som lipid rafts och caveolae, fluiditet vid olika temperaturer och halten kolesterol anpassas till lipidsammansättningen i fosfolipidskiktet (29,43). Detta senare förklarar vad som för kolesterolforskarna Scott Grundy och Edward Ahrens så sent som 1969 betraktades som ett mysterium, nämligen hur fleromättade fetter kan sänka blodets kolesterolhalt. Deras kalkyl visade att nittio procent av kroppens kolesterol fanns på en för dem okänd plats (44). Numera vet vi att den platsen är cellmembranerna!

I cellen finns en stigande gradient av kolesterol inifrån och ut. Detta är en förutsättning för veckning och export av proteiner. I det endoplasmatiska retiklet (ER) där kolesterol och proteiner syntetiseras utgör kolesterol ca 3-6 % av lipiderna, halten ökar i Golgiapparaten och vidare till cellmembranen där kolesterol utgör hela 30-50% av lipiderna. Intressant nog har ER sensorer, vilket nobelpristagarna Brown och Goldstein påvisat, som kan känna av kolesterolhalten och vid behov öka syntesen av detsamma.  Det så kallade sterol regulatory element-binding proteinets (SREBP) klyvningsaktiveringsprocess (SCAP) ändrar således sin konfiguration vid brist på kolesterol (45) Framkallad brist på kolesterol i Golgikomplexet leder till inhibition av proteinsekretion (46).  Således leder minskad kolesterolhalt i betacellers membraner till minskad insulinsekretion (47). 

Risker med låga kolesterolvärden

Försök att sänka blodets halt av kolesterol med statiner och på andra sätt har således betydande risker, om behandlingen leder till kolesterolbrist på cellnivå. Om och i vilken grad detta äger rum av läkemedel ensamt eller i kombination med viss diet är otillräckligt kartlagt. Eftersom kolesterol är essentiellt för centrala funktioner som membranintegritet och proteinsekretion leder kongenitala defekter i kolesterolsyntesen till svåra missbildningar och mental retardation. Ett tiotal sådana inborn errors i kolesterolmetabolismen har hittills påvisats (48). I hjärnan som huvudsakligen består av lipider utgör kolesterol 50 % av dessa och är av essentiell betydelse för återställandet av membranpotentialen och ”synaptic vesicle recycling” (49). Ett flertal sjukdomar i nervsystemet är associerat till låga kolesterolnivåer, däribland ALS, MS, Alzheimer, polyneuropati, schizofreni och depression liksom beteenderubbningar som suicidalitet och våldsbenägenhet (50-55). Låga kolesterolvärden, LDL och HDL ses även vid malnutrition och fattigdom, och korrelerar till ökad infektionsbenägenhet. Det bör i det sammanhanget påpekas att såväl LDL och HDL bidrar till sekvestrering av framförallt gramnegativa bakterier och endotoxin i blodbanan(56), och LDL-kärnans kolesteryllinoleat har visat sig ha en antibakteriell effekt (57).

HMG-CoA-reduktas som inhiberas av statiner är det första steget inte bara i kolesterolsyntesen utan även i syntesen av en rad andra essentiella ämnen, däribland ubiquinon, eller co-enzym Q10. Låga halter av detta ses vid hjärtsvikt och associerar till sämre prognos, och halten ubiquinon samvarierar med LDL (58). Al Mallah och medarbetare fann att lågt LDL vid hjärtinfarkt korrelerar till högre dödlighet vid långtidsuppföljning, och att 36 % av de med lågt LDL stod på statiner jämfört med 25 % av de med högre LDL och bättre prognos (59).

En brittisk multicenterstudie kartlade risken av att få vissa svåra biverkningar vid fem års användning av statiner som primärprofylax (60). Analysen visade att behandlingen orsakade ett fall av katarakt per 35 kvinnor eller 52 män, ett fall av akut njursvikt per 434 kvinnor eller 346 män, ett fall av måttlig till svår leverskada per 136 kvinnor eller 142 män och ett fall av svår myopati per 259 kvinnor eller 91 män.  Erektil dysfunktion nämns också som en trolig biverkan av statiner (61).

Sekundärprofylax – andra mekanismer verksamma?

Sekundärprofylax efter hjärtinfarkt berörs inte av metaanalyserna ovan. Oftast citeras 4S-studiens resultat som motivering för behandlingsrekommendationer (62).  I denna sågs en imponerande reduktion av mortaliteten efter hjärtinfarkt hos behandlingsgruppen, vars storlek senare och större studier inte kunnat reproducera. Framförallt har studier efter Vioxx-skandalen, som ledde till ökad insyn i läkemedelsstudiernas primärdata, visat en avsevärt lägre skyddande effekt vilket kritiska röster påpekat (63). Möjligen är det istället så att en antiproliferativ effekt hos så kallade läkemedelsstentar attenuerat statineffekten i dessa senare studier. För detta talar att en av statinernas ospecifika effekter i likhet med läkemedlen i stentar är antiproliferativ på bland annat makrofager (64, 65) Framtiden får visa om statiner kan försvara sin roll som profylax efter hjärtinfarkt.

 Stöd för primärprofylax med statiner saknas

Sammanfattningsvis tyder befintliga data på att föreställningen om ett samband mellan höga kolesterolvärden och risken för dödlig kardiovaskulär sjukdom uppkommit genom studier med bias, och selektiv tolkning av data. Metaanalyser av primärpreventiva studier tyder på att det vetenskapliga stödet för primärprofylax med statiner vid höga eller normala blodlipider saknas, eftersom reduktionen av journalförda hjärthändelser inte återföljs av minskad mortalitet. Att så skulle var fallet har faktiskt aldrig uttalats av berörda läkemedelsföretag eller opinionsledare, utan har bara uppfattats så, efter väl genomförda marknadsföringskampanjer. Att myndigheter och läkarkåren inte genomskådat detta är visserligen genant men detta får inte tillåtas leda till fortsatt ignorans. Historien har upprepade gånger visat att vetenskapliga sammanslutningar misstar sig när makt och pengar står på spel. Men för de som vill att läkaryrket även i framtiden bör vila på såväl etiska som vetenskapliga grunder snarare än kommersiella, är gamla misstag i dessa avseenden något som bör exponeras snarare än döljas.

Jävsförhållanden: Inga uppgivna.

Referenser

  1. Läkemedel – statistik från år 2009. Socialstyrelsen 2010.
  2. Ray KK, Seshasai SR, Erquo S et al. Statins and all-cause mortality in high-risk primary prevention: a meta-analysis of 11 randomized controlled trials involving 65,229 participants. Arch Intern Med 2010 Jun 28; 170(12) 1924-31
  3. Taylor F, Ward K Moore TH et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jan 19;1:CD004816
  4. Melander A, Lindeberg G. Kan läkemedel förebygga ohälsa? NEPI-rapport, Apotekarsocieteten 2004
  5. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al. for the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307
  6. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: Results of AFCAPS/ TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22
  7. Anderson KM, Castelli WP, Levy D.Cholesterol and mortality. 30 years of follow-up from the Framingham study. JAMA. 1987 Apr 24;257(16):2176-80
  8. Castelli WP, Wilson PW, Levy D, Anderson K. Cardiovascular risk factors in the elderly.Am J Cardiol. 1989 May 2;63(16):12H-19H.
  9. Greene JA. Prescribing by numbers. Drugs and the definition of disease, John Hopkins University Press 2006 ISBN 0-8018-8477-2, p 181
  10. Sachdeva A, Cannon CP, Deedwania PC, Labresh KA, Smith SC Jr, Dai D, Hernandez A, Fonarow GC. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines. Am Heart J. 2009 Jan;157(1):111-117.e2. Epub 2008 Oct 22.
  11. Keys A, Aravanis C, Blackburn H et al Probability of middle-aged men developing coronary heart disease in five years.Circulation. 1972 Apr;45(4):815-28
  12. Werkö L.End of the road for the diet-heart theory? Scand Cardiovasc J. 2008 Aug;42(4):250-5. R
  13. Prospective Studies Collaboration, Lewington S, Whitlock G, Clarke R, Sherliker P, Emberson J, Halsey J, Qizilbash N, Peto R, Collins R.Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths.Lancet. 2007 Dec 1;370(9602):1829-3
  14.  http://image.thelancet.com/extras/01art8300webappendixA.pdf
  15. Rudnichi A, Safar M, Asmar R, Guize L, Benetos A.Prevalence of cardiovascular risk factors in a French population.J Hypertens 1998; 16 (suppl): S85–90.
  16. Siegel D, Kuller L, Lazarus NB, Black D, Feigal D, Hughes G, et al. Predictors of cardiovascular events and mortality in the Systolic Hypertension in the Elderly Program pilot project. Am J Epidemiol 1987;126:385-99. 
  17. Dagenais GR, Ahmed Z, Robitaille NM, Gingras S, Lupien PJ, Christen A, et al. Total and coronary heart disease mortality in relation to major risk factors – Quebec cardiovascular study. Can J Cardiol 1990;6:59-65.
  18. Rubin SM, Sidney S, Black DM, Browner WS, Hulley SB, Cummings SR. High blood cholesterol in elderly men and the excess risk for coronary heart disease. Ann Intern Med. 1990;113:916-20.
  19. Bass KM, Newschaffer CJ, Klag MJ, Bush TL. Plasma lipoprotein levels as predictors of cardiovascular death in women. Arch Intern Med. 1993;153:2209-16.
  20. Shestov DB, Deev AD, Klimov AN, Davis CE, Tyroler HA. Increased risk of coronary heart disease death in men with low total and low-density lipoprotein cholesterol in the Russian Lipid Research Clinics Prevalence Follow-up Study. Circulation. 1993;88:846-53.
  21. Corti MC, Guralnik JM, Salive ME, Harris T, Field TS, Wallace RB, et al. HDL cholesterol predicts coronary heart disease mortality in older persons. JAMA. 1995;274:539-44.
  22. Simons LA, Friedlander Y, McCallum J, Simons J. Risk factors for coronary heart disease in the prospective Dubbo Study of Australian elderly. Atherosclerosis. 1995;117:107-18.
  23. Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet. 1997;350:1119–23.
  24. Daviglus ML, Stamler J, Pirzada A, Yan LL, Garside DB, Liu K, et al. Favorable cardiovascular risk profile in young women and long-term risk of cardiovascular and all-cause mortality. JAMA. 2004;292:1588-92.
  25. Ulmer H, Kelleher C, Diem G, Concin H. Why Eve is not Adam: prospective follow-up in 149650 women and men of cholesterol and other risk factors related to cardiovascular and all-cause mortality. J Womens Health. 2004;13:41-53.
  26. Pearte CA, Furberg CD, O’Meara ES, Psaty BM, Kuller L, Powe NR, Manolio T. Characteristics and baseline clinical predictors of future fatal versus nonfatal coronary heart disease events in older adults: the Cardiovascular Health Study. Circulation. 2006;113:2177-85.
  27. Zoe Mullan Personlig kommunikation 2010-10-01
  28. Lestavel SFruchart JC Lipoprotein receptors.Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 1994 Jun;40(4):461-81.
  29. Schroeder F, Gallegos A, Atshaves BP et al. Recent advances in membrane microdomains: Rafts, caveolae and intracellular cholesterol trafficking. Exp Biol Med 2001; 226:873-90
  30. Dart AMChin-Dusting JP. Lipids and the endothelium.J Lipid Res. 2004 Jun;45(6):993-1007. Epub 2004 Apr 1.
  31. Silverstein RLFebbraio M. CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior.Sci Signal. 2009 May 26;2(72):re3
  32. Adachi HTsujimoto M. Endothelial scavenger receptors.Prog Lipid Res. 2006 Sep;45(5):379-404. Epub 2006 Apr 19.
  33. de Villiers WJSmart EJ.Macrophage scavenger receptors and foam cell formation.J Leukoc Biol. 1999 Nov;66(5):740-6.
  34. Navab MAnanthramaiah GMReddy ST, et al.The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL. . Cardiovasc Res. 1999 Aug 1;43(2):308-22.
  35. Attie ADKrauss RMGray-Keller MPBrownlie AMiyazaki MKastelein JJLusis AJStalenhoef AFStoehr JPHayden MRNtambi JM. Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia.J Lipid Res. 2002 Nov;43(11):1899-907.
  36. Dreon DM, Fernstrom HA, Williams PT, Krauss RM. A very low-fat diet is not associated with improved lipoprotein profiles in men with a predominance of large, low-density lipoproteins.Am J Clin Nutr. 1999 Mar;69(3):411-8.
  37. Dreon DM, Fernstrom HA, Campos H, Blanche P, Williams PT, Krauss RM. Change in dietary saturated fat intake is correlated with change in mass of large low-density-lipoprotein particles in men.Am J Clin Nutr. 1998 May;67(5):828-36.
  38. Chancharme L, Thérond P, Nigon F, Lepage S, Couturier M, Chapman MJ.Cholesteryl ester hydroperoxide lability is a key feature of the oxidative susceptibility of small, dense LDL.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999 Mar;19(3):810-20.
  39. Younis N, Charlton-Menys V, Sharma R, Soran H, Durrington PN. Glycation of LDL in non-diabetic people: Small dense LDL is preferentially glycated both in vivo and in vitro.Atherosclerosis. 2009 Jan;202(1):162-8.
  40. Knoll AH. A new molecular window on early life.Science. 1999 Aug 13;285(5430):1025-6. 
  41. Miao L, Nielsen M, Thewalt J, Ipsen JH, Bloom M, Zuckermann MJ, Mouritsen OG. From lanosterol to cholesterol: structural evolution and differential effects on lipid bilayers. Biophys J. 2002 Mar;82(3):1429-44.
  42. Levitan I,Fang Y, Rosenhouse-Dantsker A, Romanenko V: Cholesterol and Ion Channels. Subcell Biochem 2010; 51:509-549
  43. Martinez-Seara H, Róg T, Pasenkiewicz-Gierula M et al. Interplay of unsaturated phospholipids and cholesterol in membranes: effect of the double-bond position. Biophys J 2008; Oct;95(7):3295-305
  44. Grundy SM, Ahrens EH. The effects of unsaturated dietary fats on absorption, excretion, synthesis and distribution of cholesterol in man. J Clin Invest 1970; 49:1135-52
  45. Adams, C. M., Goldstein, J. L., and Brown, M. S. (2003). Cholesterol-induced conformational change in SCAP enhanced by Insig proteins and mimicked by cationic amphiphiles. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 10647–10652.
  46. Ridsdale A, Denis M, Gougeon PY et al. Cholesterol is required for efficient ER-to-Golgi transport of secretory membrane proteins. Mol Biol Cell 2006; 107:1643-43
  47. Vikman JJimenez-Feltström JNyman PThelin JEliasson L.Insulin secretion is highly sensitive to desorption of plasma membrane cholesterol.FASEB J. 2009 Jan;23(1):58-67
  48. Porter FDHerman GE. Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res. 2011 Jan;52(1):6-34.
  49. Wasser CRErtunc MLiu XKavalali ET.Cholesterol-dependent balance between evoked and spontaneous synaptic vesicle recycling.J Physiol. 2007 Mar 1;579(Pt 2):413-29
  50. Dorst J, Kühnlein P, Hendrich C, Kassubek J, Sperfeld AD, Ludolph AC.Patients with elevated triglyceride and cholesterol serum levels have a prolonged survival in amyotrophic lateral sclerosis.J Neurol. 2010 Dec 3. [Epub ahead of print] 

  1. Salemi GGueli MCVitale FBattaglieri FGuglielmini ERagonese PTrentacosti AMassenti MFSavettieri GBono A. Blood lipids, homocysteine, stress factors, and vitamins in clinically stable multiple sclerosis patients.Lipids Health Dis. 2010 Feb 18;9:19
  2. Verma SKSubramaniam MLiew APoon LY. Metabolic risk factors in drug-naive patients with first-episode psychosis.J Clin Psychiatry. 2009 Jul;70(7):997-1000
  3. Troisi A. Low cholesterol is a risk factor for attentional impulsivity in patients with mood symptoms. Psychiatry Res. 2010 Nov 27
  4. Jokinen JNordström ALNordström PCholesterol, CSF 5-HIAA, violence and intent in suicidal men.Psychiatry Res. 2010 Jun 30;178(1):217-9. Epub 2010 May 8.
  5. Martínez-Carpio PABarba JBedoya-Del Campillo A Relation between cholesterol levels and neuropsychiatric disorders.Rev Neurol. 2009 Mar 1-15;48(5):261-4.
  6. Han R. Plasma lipoproteins are important components of the immune system.Microbiol Immunol. 2010 Apr;54(4):246-53.
  7. Do TQMoshkani SCastillo PAnunta SPogosyan ACheung AMarbois BFaull KFErnst WChiang SMFujii GClarke CFFoster KPorter E. Lipids including cholesteryl linoleate and cholesteryl arachidonate contribute to the inherent antibacterial activity of human nasal fluid. J Immunol. 2008 Sep 15;181(6):4177-87. 

58.   Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, Pilbrow AP, Frampton CM, Lever M, Richards AM. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28;52(18):1435-41. 

59.   Al-Mallah M, Hatahet H, Cavalcante J, Khanal S. Low admission LDL-cholesterol is associated with increased 3-year all-cause mortality in patients with non ST segment elevation myocardial infarction. Cardiol J. 2009;16:227-33

60.   Hippisley-Cox J, Coupland C.Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database. BMJ. 2010 May 20;340:c2197. doi: 10.1136/bmj.c2197.

61.   Do CHuyghe ELapeyre-Mestre MMontastruc JLBagheri H. Statins and erectile dysfunction: results of a case/non-case study using the French Pharmacovigilance System Database.Drug Saf. 2009;32(7):591-7

  1. Scandinavian Simvastatin Survival Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994;344:1383-1389  
  2. De Lorgeril M, Salen P. Recent cholesterol-lowering drug trials: New data, new questions J. Lipid Nutr. Vol.19, No.1 (2010) 65-92 
  3. P.O. Bonetti, L.O. Lerman, C. Napoli , A. Lerman Statin effects beyond lipid lowering—are they clinically relevant? European Heart Journal 2003 24, 225–24
  4. Shibata T, Tamura M, Kabashima N et al. Fluvastatin attenuates IGF-1-induced ERK1/2 activation and cell proliferation by mevalonic acid depletion in human mesangial cells. Life Sci 2009; May 22:84(21-22):725-31

 

 

 

 

 

Omdömen om Ralf Sundbergs nya bok här nedan:

 

Forskningsfusket! : så blir du lurad av kost- och läkemedelsindustrin

 

"En väldokumenterad och spännande bok, som har mycket att ge, både för den som kan en hel del, och den som inte är så insatt."
Hans Sternlycke, Miljömagasinet

"[...] ämnet är högaktuellt, viktigt och den kompromisslösa stilen är riktigt underhållande."
Ola Wihlke, LO-tidningen Kultur

"Ralf Sundberg, läkare och oberoende forskare, har med denna bok skrivit folkhälsans Tyst vår."
Thomas Arvidsson, BTJ-häftet